I en ny studie publicerad i Science Advances visar genetiker vid Umeå Universitet hur ett komplext samspel mellan en histonmodifiering och dess relaterade enzymer har oförutsedda konsekvenser för ett korrekt balanserat genuttryck och för cellminne.
Denna kunskap ger en förhoppning att vi en dag kan omprogrammera celler för att bota sjukdomar.
Det är väl känt att enzymer som kemiskt modifierar histoner, proteiner som är nödvändiga för att förpacka vårt genetiska material i cellkärnan, är livsviktiga för olika organismers utveckling. Mutationer som leder till skador i dessa enzym är kopplade till ett spektrum av sjukdomar som antas bero på saknade histonmodifieringar.
Hur vet en cell vilka gener som ska uttryckas för att cellen ska fungera och hur överförs denna information när cellen delar sig? Det här var de två nyckelfrågorna som var utgångspunkt i ett gemensamt forskningsprojekt när två forskargrupper från Epigenetic Cooperation Norrland (EpiCoN)-nätverket på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet bestämde sig för att karaktärisera funktionen av en kemisk modifiering av ett histonprotein.
Experiment på bananflugor
Dessa modifieringar involverar ofta flera enzymer med överlappande men inte identiska funktioner vilket komplicerar hur man skiljer orsaker från konsekvenser. I det aktuella projektet studerade forskarna därför alla involverade enzymer och de kopplade modifieringarna parallellt för att bestämma vilket enzym som gör vad och för att förstå vad som orsakar de observerade förändringarna i genuttryck och cellminne.
Professor Jan Larsson och universitetslektor Yuri Schwartz på bananflugelabbet. I bakgrunden syns forskaren Per Stenberg. Samtliga tillhör Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet. Foto: Mattias Pettersson
För att besvara dessa frågor behöver vi modellorganismer och den biologiska processen beforskades med hjälp av avancerad genetik och bananflugor (Drosophila melanogaster). I studien inkluderade forskare flugor som saknade var och ett av de inblandade enzymerna och i olika kombinationer. De inkluderade också flugor där histongenen ersätts med en genetiskt modifierad version som kodar för ett histonprotein som inte kan modifieras kemiskt. Med den metoden kunde man skilja på de olika stegen i processen.
Enzymerna har fler funktioner än väntat
– Vi såg att enzymerna inte var så specifika som tidigare trott och att de också har ytterligare funktioner. Vi fann också att i vissa fall var den slutliga histonmodifieringen som sådan mindre viktig än förväntat. Faktum är att enzymerna modifierade andra proteiner som ledde till dramatiska förändringar i genuttryck. Det här är en viktig upptäckt eftersom enzymerna och de kopplade histonmodifieringarna betraktas som mål för medicinska applikationer. Med hjälp av vår bananflugemodell formulerar vi en hypotes om varför ett av de inblandade enzymerna, NSD, är avgörande för däggdjursutveckling och varför dess dysfunktion är kopplad till genetiska syndrom, säger Jan Larsson, professor på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeåuniversitet.
– Det här har varit ett långsiktigt projekt med målet att inte bara karakterisera enstaka modifieringar utan att avgränsa hela biologiska processer i cellminnet och testa vikten och arbetsfördelningen av alla inblandade steg. Vi hade förmånen att få ett långsiktigt stöd av Knut och Alice Wallenberg-stiftelsen så att våra forskargrupper kunde gå ihop för att ta itu med hur cellminnet byggs upp och överförs, säger Yuri Schwartz, universitetslektor på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.
